医学分子生物学国家重点实验室、中国医学科学院基础医学研究所免疫学系暨院免疫治疗研究中心曹雪涛院士课题组研究了表观修饰分子在调控T细胞介导的自身免疫中的作用，发现了一种新的长非编码RNA并提出了新的作用模式。相关论文以“Ash1l and lnc-Smad3 coordinate   Smad3 locus accessibility to modulate iTreg polarization and T cell autoimmunity”为题，于2017年6月9日发表在nature子刊nature communications杂志上（Nat. Commun., 8, 15818 (2017)）。

调节性T（Treg）细胞在负向调控抗感染抗肿瘤免疫应答、维持免疫稳态中发挥重要作用。针对Treg细胞的分化发育和功能调控的研究一直是免疫学研究的前沿热点。表观遗传修饰，包括组蛋白修饰、DNA甲基化以及非编码RNA介导等，近年来不断被报道参与生命活动基本过程，然而其Treg细胞介导的免疫调控中的作用亟待深入研究。细化Treg细胞介导的自身免疫调控脉络，能够更加明确肿瘤、自身免疫性疾病等的发生发展机理，从而探寻出更加有效的诊断治疗方案。以表观遗传修饰作为研究的切入点，将为Treg介导的免疫调控研究开辟新的视角。

在中国医学科学院医学与健康科技创新工程、国家自然科学基金、973项目等的资助下，曹雪涛院士与中国博士后一等基金获得者夏梦博士后以及与第二军医大学医学免疫学国家重点实验室刘娟副教授、刘书逊副教授开展合作研究，发现H3K4组蛋白甲基化转移酶Ash1l能够通过特异性靶向Smad3基因启动子区，上调其表达，从而增加Treg细胞特异性转录因子Foxp3的表达，从而促进Treg的分化及免疫稳态的维持。在T细胞相关的结肠炎模型中，Ash1l缺陷的小鼠表现出更为严重的疾病进展情况。通过与北京协和医院风湿免疫科、北大人民医院风湿免疫科合作，采集类风湿性关节炎病人的外周血样本，研究发现类风湿性关节炎病人外周血CD4⁺T细胞中Ash1l、Smad3和Foxp3的表达均显著低于健康对照组，提示Ash1l与人类疾病存在重要关联。该研究中发现并鉴定了一种新的具有免疫调节作用的长链非编码RNA，命名为lnc-Smad3。Lnc-Smad3位于Smad3基因上游，在初始T细胞中通过募集去乙酰化酶HDAC1于Smad3启动子区，从而抑制Smad3的表达。当TGF-β刺激时，Smad3富集于lnc-Smad3启动子区，从而抑制lnc-Smad3的表达，解除lnc-Smad3对于Smad3启动子区的抑制状态，使得Smad3启动子区染色质开放，允许Ash1l被招募而发挥转录活化功能。该研究发现表观修饰分子Ash1l、lnc-Smad3以及HDAC1在Treg细胞发育及自身免疫调控中的作用，丰富了免疫耐受的调控网络，拓展了表观修饰的调控作用和机制，也为自身免疫性疾病的诊断干预研究提供了新的思路。

原文链接：https://www.nature.com/articles/ncomms15818

（基础医学研究所免疫学系暨院免疫治疗研究中心）